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科學視點

生物物理所等在高活性硫鐵礦納米酶及其自級聯催化抗腫瘤研究中獲進展

  納米酶是一類自身蘊含酶學特性的納米材料,它同天然酶一樣,能夠在溫和條件下催化酶的底物,呈現出與天然酶相同的酶促反應動力學和反應機制,并且可以作為天然酶的替代物用于檢測疾病。近年來,學界發現納米酶蘊含的氧化還原酶活性可以調節細胞中活性氧,如催化腫瘤部位的H2O2產生羥基自由基,從而引起腫瘤細胞的凋亡。然而,由于腫瘤部位H2O2濃度有限,且納米酶與底物H2O2的親和力較低,產生的羥基自由基通常不足以有效地治療腫瘤。納米酶的腫瘤治療應用目前面臨以下兩個問題:一是如何提升納米酶與底物H2O2的親和力;二是如何提高腫瘤細胞中H2O2的濃度。

  近期,ACS Nano在線發表了中國科學院院士、中科院生物物理研究所/中科院納米酶工程實驗室研究員閻錫蘊團隊的最新研究進展。研究人員針對上述問題,設計出一種新型納米酶——硫鐵礦(FeS2)納米酶。研究人員發現,這種納米酶結合H2O2底物的親和力極高,催化H2O2的效率(kcat/KM)比傳統Fe3O4納米酶高4144倍;比天然辣根過氧化物酶高3086倍。研究人員使用第一性原理計算方法探究其原因,發現與傳統的Fe3O4納米酶相比,硫鐵礦(FeS2)納米酶與底物H2O2相互作用時配位結合的共價鍵更短,而且表面含有很多溝壑狀結構,使其與底物的結合能力更強,因此能夠催化腫瘤部位有限的H2O2,產生大量的羥基自由基,引起腫瘤細胞的凋亡。

  研究發現,硫鐵礦納米酶不僅對H2O2具有很高的親和力, 而且還能夠自身產生H2O2。這是由于硫鐵礦納米酶具有谷胱甘肽氧化酶的活性,可以氧化細胞中的還原型谷胱甘肽(GSH)生成H2O2,生成的H2O2又可作為過氧化物酶的底物。因此,硫鐵礦納米酶蘊含的兩種類酶效應——谷胱甘肽氧化酶和過氧化物酶,構成自級聯反應,能夠持續產生羥基自由基,引起更多腫瘤細胞的凋亡。此外,谷胱甘肽氧化酶活性還會引起GSH的消耗,而GSH是膜脂修復酶——谷胱甘肽過氧化物酶4的輔因子,它的耗竭會導致后者的失活,使細胞中的脂質過氧化物不能被有效清除,引起細胞的鐵死亡。

  硫鐵礦納米酶同時引起腫瘤細胞凋亡和鐵死亡的特性,使其在含有KRAS突變、凋亡抗性的耐藥腫瘤細胞中仍表現出高效的腫瘤治療效果。此外,研究人員還研究了硫鐵礦納米酶的生物安全性,結果表明,它的細胞殺傷效果具有腫瘤特異性,這主要是由于腫瘤細胞比正常細胞代謝更旺盛,產生更多的H2O2,使納米酶催化產生更多的羥基自由基;腫瘤細胞需要更多GSH以維持氧化還原平衡,因此,對GSH耗竭更敏感;腫瘤細胞的快速生長需要更多的鐵離子,因此,更易發生鐵死亡。硫鐵礦納米酶具有良好的生物降解性,腫瘤特異性殺傷效果和生物降解性為它的體內應用提供了安全性保障。

  高活性的硫鐵礦納米酶克服了傳統過氧化物納米酶對H2O2親和力低的問題,能夠催化腫瘤部位有限的H2O2產生大量的羥基自由基。硫鐵礦納米酶的新活性——谷胱甘肽氧化酶活性的發現,不僅能為其過氧化物酶活性的發揮提供底物H2O2,而且能夠催化氧化谷胱甘肽,引起細胞鐵死亡,從而實現腫瘤的凋亡-鐵死亡協同治療。重要的是,硫鐵礦納米酶無須其他幫助,單一材料即可實現高效、安全的腫瘤治療效果,這表明它具有臨床轉化潛力。

  該工作由生物物理所、揚州大學和深圳市第二人民醫院合作完成。閻錫蘊,深圳市第二人民醫院教授聶國輝,生物物理所研究員高利增和范克龍為論文的通訊作者;生物物理所博士生孟祥芹和揚州大學博士李丹丹為論文的共同第一作者。研究工作得到國家重點研發計劃、國家自然科學基金、中科院創新交叉團隊和中科院青年創新促進會等的資助。

  論文鏈接

高效-自級聯的硫鐵礦納米酶用于腫瘤的凋亡-鐵死亡協同治療


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