生物物理所發現內質網塑形蛋白ATL2/3調控自噬起始位點的形成

　　5月14日，Journal of Cell Biology在線發表了中國科學院生物物理研究所研究員張宏課題組題為Atlastin 2/3 regulate ER targeting of the ULK1 complex to initiate autophagy的研究論文。該研究揭示了ATL2/3和參與自噬起始的ULK1復合體直接相互作用，促進其在內質網上組裝，從而介導自噬體的形成。

　　自噬（autophagy）是真核細胞中由溶酶體介導的降解途徑。自噬通過形成雙層膜的自噬體以包裹部分的細胞質組分，如受損的細胞器、錯誤折疊的蛋白等物質，并將其運送到溶酶體進行降解。內質網在多細胞生物的自噬過程中發揮重要功能：當細胞感受到應激刺激等自噬誘導信號時，ULK1復合體首先被招募到內質網上，形成自噬起始位點，進而招募下游的自噬蛋白共同誘導隔離膜的形成；在隔離膜的延伸過程中，ULK1復合體與WIPI2蛋白相互作用，介導隔離膜與內質網的膜接觸的形成，為自噬體的形成提供脂來源。哺乳動物細胞中，ULK1復合體主要包括FIP200、ULK1、ATG13和ATG101蛋白，這四個蛋白相互作用，動態地結合在一起。目前，學界尚不清楚ULK1復合體在內質網上動態組裝的機制。

　　內質網塑形蛋白Atlastin是一類dynamin超家族蛋白，該家族由ATL1、ATL2和ATL3組成，負責調控內質網的融合，ATLs的缺失會造成內質網形態的改變。研究人員發現，敲除ATL2/3會抑制自噬活性。自噬誘導后，細胞質中彌散分布的LC3I經過脂化作用，以LC3II的形式偶聯到自噬體膜上。研究顯示，在ATL2/3雙敲細胞中，LC3II/LC3I比例明顯降低，脂化過程減慢。同時，自噬底物p62明顯累積，自噬體數量減少，表明敲除ATL2/3抑制自噬的活性。隨后研究發現，與對照細胞相比，在ATL2/3雙敲細胞中，FIP200和ATG13的內質網招募沒有明顯改變，但ULK1與ATG101的招募顯著減少。ATG13-ULK1及ATG13-ATG101之間的相互作用也明顯減弱。進一步研究表明，ATL2/3幫助ATG13招募ULK1與ATG101。此外，研究還發現，在ATL2/3雙敲細胞中，WIPI2和ULK1及FIP200之間的相互作用減弱，電鏡結果表明，自噬體/隔離膜與內質網膜接觸也減少，說明敲除ATL2/3抑制內質網與隔離膜接觸的形成。

　　該研究揭示了內質網蛋白ATL2/3調控自噬的分子機制。ATL2/3與ATG13和ULK1相互作用，促進ULK1復合體在內質網的招募，參與內質網隔離膜接觸位點的形成；揭示了自噬體形成過程中，ULK1復合體在內質網上的動態組裝的分子機制。張宏和生物物理所研究員胡俊杰為論文的共同通訊作者，生物物理所博士生劉楠為論文的第一作者。研究工作得到國家自然科學基金、科學技術部、北京市科委、中科院戰略性先導科技專項及中科院前沿科學與教育局等的支持。

　　論文鏈接

ATL2/3參與自噬調控的工作模型